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全世界都在找新冠肺炎的特效藥。

目前到底有沒有新冠特效藥呢？先來看兩個有意思的問題：

蝙蝠，為什么身上能攜帶超過 170 多種兇險無比的病毒，卻能免受其害呢？

人類能否可以從蝙蝠身上找到對付多種病毒的普適性思路？

“超級毒王”蝙蝠，一個萌萌噠卻開了掛的哺乳動物

近日，清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心、杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院、中國疾控中心、中科院動物研究所、美國杜克大學的研究團隊聯(lián)合在論文預印本網(wǎng)站BioRxiv在線發(fā)表了一項最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。

這項研究對蝙蝠細胞的兩萬多個基因挨個進行篩查后，發(fā)現(xiàn)一個共同的新宿主基因：MTHFD1。

再接再厲，研究團隊最終發(fā)現(xiàn)宿主蛋白基因MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒的復制。

Carolacton是一種天然產(chǎn)物，被作為抗生素候選分子用于抑制細菌的菌膜生成。

令人振奮的是，通過與中國疾控中心合作，研究團隊發(fā)現(xiàn)carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細胞中的復制，而且抗病毒有效濃度遠遠低于細胞毒性濃度，展示出了良好的成藥性。

清華大學主導的這項研究也不是專門為了針對COVID-19，而是目標直指星辰大海，他們好奇得想要解開“為啥蝙蝠百毒不侵”的謎團，進而發(fā)明出能抵抗所有病毒的藥物，使人類徹底擺脫病毒的危害，沒想到順帶把COVID-19也給解決了……

其實病菌與人體的免疫系統(tǒng)已經(jīng)博弈了千萬年，雙方在較量中同步進化，各有輸贏。

人類免疫系統(tǒng)主要面對兩大對手，一種是細菌，一種是病毒。

細菌（病原細菌）一般是人體細胞1/10，它們侵入細胞內(nèi)部，汲取細胞營養(yǎng)，致使器官壞死。霍亂弧菌、梅毒、麻風、白喉、結核桿菌都是人類殺手，近代人類發(fā)現(xiàn)青霉素等抗生素，對病原細菌取得了暫時性戰(zhàn)略勝利。

另一大對手是病毒，比細菌、細胞小數(shù)千倍，它侵入細胞內(nèi)部，汲取營養(yǎng)瘋狂復制，最后脹破細胞噴涌而出，如法炮制致使人類死亡。

多年來治療病毒主要依靠疫苗。

經(jīng)過幾百年現(xiàn)代醫(yī)學干預之后，細菌逐漸妥協(xié)，越來越傾向于寄生。病毒依然頑強，繼續(xù)與人類對抗到底。

總體來說，人類依靠醫(yī)學發(fā)展占得上風，但這次COVID-19病毒打響了“反擊戰(zhàn)”，給驕傲自大的人類當頭棒喝。

從SARS、埃博拉，到2019年的新冠肺炎，病毒引起的傳染性疾病一直嚴重危害全人類健康，痛定思痛，我們深刻體會到當務之急是對于抗病毒藥物的研發(fā)。

人類急需通用的抗菌藥！

傳統(tǒng)的抗病毒藥物以病毒蛋白作為靶點，它們在應對不斷出現(xiàn)的多種不同類別的病毒時很難發(fā)揮作用，而且病毒也很容易通過突變自身基因而產(chǎn)生耐藥性。

由于多種病毒在細胞內(nèi)復制需要很多共同的宿主蛋白才能完成復制周期，所以有沒可能開發(fā)一種普遍性藥物，能同時抵抗多種兇殘的病毒？這正是此次聯(lián)合研究的目的所在。

6500萬年前，一場地球浩劫導致了恐龍的大滅絕，而蝙蝠幸存了下來。

沒點看家本領怎么行？

諸多證據(jù)支持蝙蝠是人類史上幾次大規(guī)模致病病毒的共同天然宿主，病毒從蝙蝠到某個中間宿主傳播最導致疫情大爆發(fā)。

為什么蝙蝠能跟170多種劇毒和諧生存？

1. 蝙蝠是唯一會持續(xù)飛行的哺乳動物，飛行造成它的基因跟其他哺乳動物或人都不同，這個基因決定它的免疫通路會保持一定量的防御狀態(tài)，但不會免疫過激。

當感染SARS等病毒時，人最后會死于過度炎癥反應，但蝙蝠的炎癥反應和先天免疫不會過激，所以它很安全。

2. 蝙蝠體內(nèi)總是保持了一定量的干擾素表達。干擾素是一個很關鍵的抗病毒蛋白，能在蝙蝠體內(nèi)開啟“全天候保護”的防御機制

基于以上背景，研究團隊開始用“窮舉法”來對基因做篩選。通過CRISPR和siRNA技術，研究者分別構建了黑妖狐蝠腎上皮細胞的全基因組CRISPR文庫和蛋白siRNA低表達文庫。然后挨個敲除基因觀察與流感病毒復制的反應。

實驗共敲除了21,300個不同的基因，分別干擾了18,328個不同mRNA，從中找到了20多個病毒復制所依賴的宿主因子。然后再拿腮腺炎病毒和察卡病毒來一遍。

結果還真讓研究者給找到了！

研究人員分別在兩種文庫細胞中發(fā)現(xiàn)了幾十種可能的“材料”，其中兩組都發(fā)現(xiàn)了同一個病毒關鍵宿主因子MTHFD1。

同時，MTHFD1在蝙蝠體內(nèi)表達量顯著低于人類。

蝙蝠因為這種“材料”特別少，所以病毒在它們體內(nèi)的增殖效率很低。再加上蝙蝠超強的免疫系統(tǒng)，導致病毒在蝙蝠體內(nèi)很難像在人體中那樣快速增殖。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)， MTHFD1的抑制劑carolacton，對于上述病毒的復制有非常強的抑制作用。這個現(xiàn)象在蝙蝠和人類細胞都很顯著。

據(jù)悉，研究團隊后續(xù)將在動物感染模型上進一步對carolacton及其衍生物的抗病毒功能進行臨床前測試，希望能將其作為一種廣譜抗病毒藥物早日推向臨床。

這個研究有多么重要的意義？

堪比人類在同細菌的戰(zhàn)斗中，明發(fā)現(xiàn)了抗菌的青霉素！