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Nature子刊：曹雪濤院士系統闡述新冠病毒免疫病理學及治療方法
由于新病例的迅速增加，新冠病毒肺炎（COVID-19）很快引起了全球關注，病原體被鑒定為SARS-CoV-2。截至2020年4月10日，全球確診病例累計超過160萬例，死亡9.6萬余例。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。但是到現在為止，對于COVID-19的免疫病理學及其治療，理解的還是很有限。
2020年4月9日，南開大學校長曹雪濤院士在 Nature Reviews Immunology 雜志（IF=44）在線發表題為：COVID-19: immunopathology and its implications for therapy 的評論文章。
該文章系統總結了SARS-CoV-2產生的免疫學反應及潛在的治療方法，這對于進一步認清SARS-CoV-2的致病機制提供了很好的參考作用，同時對于更好的控制COVID-19指引了方向。
COVID-19是由嚴重的急性呼吸綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的一種新出現的呼吸系統疾病，最近已成為大流行病。大多數COVID-19患者表現出輕度至中度癥狀，但約15％進展為嚴重的肺炎，約5％最終發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），敗血性休克和/或多器官功能衰竭。臨床治療的主要內容包括對癥管理和氧氣治療，并為呼吸衰竭患者提供機械通氣。盡管正在積極測試包括核苷酸類似物remdesivir在內的幾種抗病毒藥物，但尚未專門批準將其用于COVID-19。除了直接針對病毒或阻斷病毒進入的疫苗開發和方法外，解決感染的免疫病理學問題的治療也成為主要關注點。
SARS-CoV-2感染可激活先天性和適應性免疫反應。但是，不受控制的炎性先天反應和受損的適應性免疫反應可能導致局部和全身有害的組織損傷。在嚴重COVID-19的患者中，淋巴細胞減少癥是一個常見特征，CD4 + T細胞，CD8 + T細胞，B細胞和自然殺傷（NK）細胞數量急劇減少，以及單核細胞，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的百分比急劇下降。中性粒細胞計數和中性粒細胞與淋巴細胞之比的增加通常表明疾病嚴重程度較高，臨床預后較差。此外，COVID-19患者的細胞毒性淋巴細胞（包括NK細胞和CD8 + T細胞）上的耗盡標記（例如NKG2A）被上調。在康復或恢復期的患者中，CD4 + T細胞，CD8 + T細胞，B細胞和NK細胞的數量以及細胞毒性淋巴細胞衰竭的標志正?；?。此外，可以檢測到SARS-CoV-2-特異性抗體。
含有中和抗體的恢復性血漿已用于治療少數重癥患者，初步結果顯示，在5名發展為ARDS的COVID-19危重患者中，其臨床癥狀顯著改善。通過高通量平臺，例如來自康復期患者的B細胞的大規模單細胞RNA測序（富集產生針對SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體的B細胞），已可以鑒定SARS -CoV-2特異性中和抗體。
結合基于RT-PCR的檢測，對患者SARS-CoV-2特異性IgM和IgG的檢測為疾病診斷提供了基礎。然而，兩項分別基于222例和173例COVID-19的分析的研究報告說，患有嚴重疾病的患者常常具有更高的IgG反應和更高的總抗體滴度，這與更差的預后相關。這暗示了SARS-CoV-2感染可能的抗體依賴性增強。
大多數患有嚴重COVID-19的患者表現出血清促炎細胞因子水平顯著升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10 ，MCP1，MIP1α（也稱為CCL3）和TNF，特征為細胞因子風暴。另外，發現C反應蛋白和D-二聚體異常高。高水平的促炎性細胞因子可能導致心臟，肝臟和腎臟的休克和組織損傷，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它們還介導廣泛的肺部病理，導致嗜中性粒細胞和巨噬細胞大量浸潤，彌漫性肺泡損傷。
許多研究已經嘗試了抑制炎癥反應的策略。在患有嚴重肺炎和ARDS的嚴重COVID-19患者中，發現IL-6水平升高是不良預后的穩定指標。一項使用IL-6受體靶向單克隆抗體（mAb）托珠單抗的臨床試驗（ChiCTR2000029765）：報告了在中國安徽治療的21例嚴重COVID-19患者的發燒快速控制和呼吸功能的改善。所有患者，包括兩名重病患者，均已康復并已出院。這項令人鼓舞的臨床試驗表明，針對其他促炎細胞因子的中和單克隆抗體也可能有用，其潛在靶標包括IL-1，IL-17及其各自的受體。此外，其下游信號傳導成分的小分子抑制劑有望阻止細胞因子風暴相關的免疫病理學。希望這些方法將被批準用于臨床試驗，以使患者受益。
緩解COVID-19相關免疫病理的另一種方法涉及間充質干細胞（MSC），其發揮抗炎和抗凋亡作用，可以修復肺上皮細胞損傷并促進肺泡液清除。受到臨床前和臨床研究的鼓舞，這些研究證實了它們在非COVID-19相關疾病中的安全性和有效性，目前已在中國啟動了以MSC為基礎治療重癥COVID-19的臨床試驗，目前正在進行兩項試驗。
為了進一步幫助我們對抗COVID-19，需要為罹患ARDS或多器官功能衰竭的高風險患者識別預后生物標志物。年齡（50歲以上）已成為嚴重疾病的一個獨立危險因素，這引發了人們對在該人群中產生有效疫苗誘導有效細胞和體液反應的可行性的擔憂。此外，似乎患有COVID-19和高血壓或糖尿病的患者更容易患上嚴重疾病。描述這些慢性疾病導致疾病惡化的機制，以及更好地理解SARS-COV-2免疫逃逸機制，可能為嚴重病例的臨床治療提供線索。
至關重要的是，在全球范圍內推薦成功的針對嚴重病例的標準化治療方案，以應對COVID-19大流行。抗炎藥和抗病毒藥的聯合使用可能比單獨使用任何一種方式更有效?；谝种芐ARS-CoV-2復制并阻止SARS-CoV-2感染誘導的促炎性細胞因子產生的體外證據，中藥已顯示出臨床療效（鐘南山，個人交流）。
到目前為止，可能會影響治療結果的另一項尚未充分研究的致病因素涉及壓力誘發的神經內分泌-免疫串擾疾病。眾所周知，在對病毒感染的天然免疫反應的背景下釋放的細胞因子可以誘導神經內分泌系統釋放糖皮質激素和其他肽，從而削弱免疫反應。已從呼吸道，糞便和尿液樣本中分離出傳染性SARS-CoV-2病毒顆粒。SARS-CoV-2是否可以感染中樞神經系統，促進炎癥誘導的病理性神經內分泌介質的釋放，從而影響呼吸功能和ARDS發病機理，值得進一步研究。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
本文來源：iNature
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